La Insoportable Levedad del Gen (1)

ADN
ADN

Felipe Aizpun

Si la biología evolutiva se ocupa de estudiar los procesos de cambio de los seres vivos y favorecer una teoría explicativa de la emergencia de las formas biológicas a lo largo del tiempo, básicamente deberá de ser capaz de justificar las variaciones en los rasgos constitutivos de los fenotipos de las diferentes especies. Las especies se distinguen en sus rasgos morfológicos y sistemas funcionales, es decir en su particular fenotipo, y éste a su vez se considera la expresión del acervo informacional que denominamos genotipo. Por lo tanto el cambio en el tiempo de los organismos es en definitiva un cambio en el fenotipo que deberemos explicar a partir de los cambios experimentados en la reserva informacional del organismo en cuestión. Pero para ello, resulta imprescindible resolver una cuestión previa que, no muchos parecen comprenderlo, estamos lejos de haber resuelto de manera satisfactoria: el problema de la causación. La relación causal entre genotipo y fenotipo, la forma concreta en que la información prescriptiva de nuestro genoma y demás maquinaria celular provoca la construcción de un fenotipo determinado es, a día de hoy, todavía, y a pesar de todo y de todos, uno de los enigmas pendientes de resolver en biología. Por eso, ninguna teoría científica en torno al proceso de la evolución puede presentarse como una solución definitiva al misterio de la vida y su desarrollo en nuestro planeta si no es capaz de abordar esta cuestión fundamental de manera consistente.

Con objeto de indagar en tan apasionante cuestión nos apoyaremos en el interesantísimo trabajo del profesor Denis Noble del departamento de Fisiología, Anatomía y Genética de la Universidad de Oxford, titulado “Genes and Causation” (2008). Noble es un especialista en fisiología cardiovascular y ha sido uno de los impulsores de una perspectiva sistémica y organísmica de la biología en la línea abierta por el precursor de esta perspectiva el biólogo austriaco Ludwig von Bertalanffy. Autor de gran cantidad de trabajos y libros de carácter científico, ha destacado por su visión crítica del reduccionismo genético inherente al paradigma neo-darwinista. En el mencionado trabajo Noble aborda de forma directa el problema de la causación de los rasgos fisiológicos y pone en evidencia el callejón sin salida al que nos ha abocado el avance de la biología molecular en relación al contenido y alcance de la propia idea de gen.

Recordemos que la idea de gen nace como propuesta a principios del pasado siglo (Johannsen, 1909) para significar pura y simplemente el origen causal de los distintos rasgos del fenotipo que se nos presentaban como unidades hereditarias discretas a la luz de los avances de la genética y en especial de las investigaciones del gran Mendel. El gen nace así como un principio causal abstracto lo que hace que el problema específico de la causación quedase remitido a la definición ulterior de un mecanismo específico de construcción de los rasgos concretos (ojos, color de piel, pelo etc.) de cada organismo. Con el tiempo, los avances de la biología molecular en relación a la estructura del ADN, su configuración como secuencias de nucleótidos y el descubrimiento de la función codificadora de las mismas en relación a la producción de proteínas por la maquinaria celular, terminó por asignar a la idea puramente abstracta de gen un significado concreto. Entendemos ahora por gen toda secuencia de bases en el genoma susceptible de codificar para la construcción de una proteína. Es a partir de este momento cuando el problema de la causación se convierte en una cuestión relevante para la biología y también para la filosofía de la biología.

La visión gen-centrista tradicional resultaba así una interpretación simplista pero enormemente conveniente del problema de la causación. Dado que las proteínas eran conocidas como los elementos constructivos y funcionales que sustentan la vida, la relación unívoca entre secuencias genómicas adscritas al concepto de gen y sus correspondientes cadenas de polipéptidos funcionales parecían ser una respuesta suficiente al enigma analizado. Con el tiempo sin embargo, los avances de la biología molecular fueron haciendo aparecer dificultades insuperables para hacer de dicho modelo una explicación satisfactoria. Por una parte se descubrió que las mismas secuencias, sometidas al filtro del “splicing” o reordenación de intrones y exones en la labor de transcripción, podían dar lugar a diferentes cadenas de ARN mensajero y codificar por tanto por diferentes proteínas en función de las necesidades de la célula. Los mismos genes podían así desempeñar diferentes funciones en un mismo organismo. Esto hizo ver que la propia descripción de la función específica de cada gen es un problema práctico de difícil solución. Podemos identificar por observación experimental las consecuencias de la remoción de un gen en relación a una función determinada y pensar que hemos así encontrado la función específica del mismo; ahora sin embargo sabemos que el mismo gen puede desempeñar otras funciones que no conocemos y que por ello quizás no hayamos dado en nuestra observación con la función característica principal del mismo. El error puede ser importante, podemos haber identificado un gen a través de los efectos patológicos de una de sus mutaciones sin comprender qué es lo que dicho gen “hace” y por lo que habría sido objeto de selección positiva en un hipotético proceso evolutivo. El problema de la identificación de causas, nos dice Noble, se complica.

Se comprobó igualmente que la expresión de los genes quedaba ampliamente sujeta a factores reguladores ejercidos por una gran parte del material genético no codificante que se había venido considerando como material no funcional y que se pudo comprobar era también, de forma general, objeto de transcripción. Además, idénticos genes podían también desempeñar funciones muy diferentes en distintos organismos. Al mismo tiempo, resultaba evidente que los rasgos fisiológicos no se correspondían únicamente con una proteína o un tipo de proteínas sino que los mismos eran el resultado de la interacción de una gran diversidad de genes. Y es que la identificación de los mecanismos de construcción de las proteínas distaba mucho de ser una explicación satisfactoria para resolver el rompecabezas de la relación causal entre genotipo y fenotipo. La producción de los rasgos fisiológicos suponía también una rica interacción de las proteínas, no sólo con una gran variedad de materiales celulares, como por ejemplo los lípidos, que provocan un intercambio funcional con las proteínas de doble dirección y cuya naturaleza determina el comportamiento de las proteínas, sino que también implica una implicación de causalidad a mayores niveles de jerarquía funcional del sistema viviente. Los genes se nos muestran por lo tanto como piezas multifuncionales de un juego de construcción (un Lego, por ejemplo) lo que explica de alguna forma por qué tenemos un número tan pequeño de genes en relación a la vastísima complejidad de funciones biológicas de nuestro organismo.

Todo este galimatías ha provocado el que la propia definición de la idea de gen haya vuelto a quedar en entredicho. Algunos autores han reivindicado que la idea de gen quede referida únicamente a la secuencia transcrita a partir del ADN y una vez superado el trámite del “splicing”, es decir al ARN mensajero que es finalmente objeto de transcripción en el ribosoma. Otros han comprendido la necesidad de incorporar un vocabulario menos ambiguo en sus trabajos sustituyendo la palabra gen por expresiones más precisas según los casos, tales como “secuencia codificadora” u otras. Como dijera Francis Collins, Director que fuera del Proyecto Genoma, “a cada vez nos vemos obligados a añadir un adjetivo cada vez que utilizamos ese nombre”. En definitiva, el concepto de gen, entendido en su sentido primigenio como unidad discreta hereditaria de caracteres fisiológicos, lejos de precisarse, con el avance de la biología molecular y la genética modernas se ha vuelto de nuevo una idea difusa, inasible, etérea, inconcreta, sutil. Por el contrario, la idea moderna de gen entendida como mera secuencia de bases en el ADN ha quedado tan demostradamente alejada de las consecuencias de creación del fenotipo en el proceso de generación del mismo como para que no pueda tenerse por una “causa próxima” del mismo y desde luego no puede justificar la pretensión inicial de establecer una relación unívoca 1:1 entre gen y rasgo fenotípico.

El problema de la causación genotipo-fenotipo se recrudece a la luz del conocimiento científico más avanzado y es en este contexto en el que el trabajo citado de Noble nos aporta reflexiones del mayor interés. La más principal de todas ellas es la consideración de la visión del papel que el bagaje hereditario epigenético tiene en la conformación de los rasgos del fenotipo. Al fin y al cabo, no lo olvidemos, el ADN es un “almacén” de información por sí mismo perfectamente inerte. Hemos avanzado en la investigación científica en las últimas décadas otorgando un papel protagonista casi exclusivo al genoma y a la información digital en él contenida y los avances en este campo han caracterizado sin ninguna duda la biología del siglo XX. Pero el siglo presente será indudablemente el siglo de la epigenética, en el que veremos la inclusión y la exploración de los mecanismos y reservas informacionales presentes en la maquinaria celular como elementos integrantes esenciales en el proceso de causación estudiado. Como explica Noble “la biología molecular moderna, empezando por los trabajos de Watson y Crick, ha tenido un éxito brillante en identificar las secuencias de ADN que codifican por aminoácidos y proteínas pero no ha sabido explicar con ello la herencia del fenotipo”. Nos falta una justificación de la forma en que tales proteínas son utilizadas por el organismo para generar el fenotipo. En palabras de Noble “la vida no es una sopa de proteínas”. Todo ello, por supuesto, sin entrar a considerar que en este análisis nos estamos refiriendo únicamente al problema de la causación de los rasgos o caracteres del fenotipo y a la explicación subsiguiente de la actividad biológica, pero no hemos entrado a considerar las inabarcables dificultades de establecer, en un análisis estrictamente de causas eficientes, el problema de la emergencia de la forma biológica. Una cosa es la función de las proteínas para garantizar la actividad vital del organismo y otra muy distinta justificar la emergencia de la forma como un todo.

Las explicaciones de Noble al respecto son enormemente ilustrativas y trataré de resumirlas sin enturbiar la claridad de su discurso. Lo primero que debemos considerar es que la formación del zigoto o célula primordial de todo organismo pluricelular recoge no sólo la herencia del genoma resultante de barajar el material genético de sus progenitores; recibe al mismo tiempo como parte imprescindible de su herencia toda una arquitectura molecular llena de imprescindibles maquinarias funcionales. Así, resulta evidente que no todas las características que constituyen la herencia “natural” de un organismo pueden ser referidas en exclusividad al ADN. Pensemos simplemente que tal maquinaria celular heredada es la encargada de proceder a la lectura y transcripción de las secuencias de ADN con valor semántico, en concreto se calcula un conjunto de más de 100 proteínas heredadas en el zigoto y la asociada arquitectura ribosómica. Además todo un conjunto de elementos celulares como las mitocondrias, membranas nucleares, microtúbulos, etc, son heredados perfectamente organizados en compartimentos celulares específicos y funcionales.

De esta forma Noble nos presenta una distinción de gran relevancia: la información precisa para el funcionamiento celular y como consecuencia del organismo en sus diferentes niveles de organización funcional jerarquizada es de una doble naturaleza. Por una parte contamos con la información digital contenida en las secuencias de nucleótidos que conforman el ADN, y por otro lado tenemos otro tipo de información, no menos relevante, pero sí menos concreta y fácil de identificar representada por toda la maquinaria molecular heredada en el zigoto y que Noble denomina, por oposición a la anterior, información analógica (“analogue information”). La causación del fenotipo no es por lo tanto una simple expresión de la información digital contenida en el genoma, sino la resultante de la interacción de diferentes capas de información analógica y digital que se relacionan de forma altamente compleja, siendo imposible atribuir un carácter prescriptivo dominante a la una sobre la otra. La información genética y la información epigenética se solapan y se complementan de forma difícil de determinar. (continuará)

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