Códigos dentro de códigos: Cómo el doble uso de los codones reta a los métodos estadísticos para inferir la selección natural

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Por Casey Luskin.

David Klinghoffer recientemente señaló el descubrimiento de un doble uso de los codones, apodado “Duons”, donde un triplete de nucleótidos puede tener múltiples funciones. Por supuesto, uno de ellos es la función estándar de codificación de un aminoácido. Pero ahora resulta que un codón puede tener otra función, así se puede unir factores de transcripción que regulan la transcripción del gen. Como ahora muchos observado, esto significa que una única secuencia de nucleótidos puede tener varios niveles de significado. Es decir, hay múltiples códigos dentro del código genético. De hecho, un comentarista ha observado en el mismo análisis que los codones pueden tener más de dos usos:

“Con esta lógica se podría acuñar el término “trion” al señalar que la unión de la histona también se ve afectada de forma independiente por las frecuencias de las letras ACTG dentro tramos codificantes de proteínas de ADN.”

Pero esta no es la primera vez que los científicos han descubierto varios códigos en la biología. A principios de este año hablé de una investigación que encontró un código análogo en el ADN que ayuda a regular la expresión de genes, además del código digital que codifica la secuencia primaria de proteínas. En otros casos, múltiples proteínas están codificadas ¡por el mismo gen! Y luego, por supuesto, está el código de splicing, que ayuda a controlar la forma en RNAs transcritos de genes que son empalmados juntos en diferentes formas a fin de construir diferentes proteínas (ver aquí y aquí).

Es alucinante pensar en cómo tales “códigos dentro de los códigos” podrían evolucionar por mutación aleatoria y selección natural. Pero ahora resulta que la evidencia de las diferentes funciones de codones sinónimos podría amenazar muchos métodos estándar utilizados para inferir la selección en primer lugar.

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Debido a la redundancia en el código genético, hay entre dos y seis codones que codifican cualquier aminoácido dado que la vida utiliza. Son los llamados “codones sinónimos” porque todos tienen la misma función estándar en el código genético: codifica el mismo aminoácido. Pero este nuevo estudio muestra que los codones pueden tener otras funciones como la unión de factores de transcripción. El documento concluye:

“Nuestros resultados indican que la codificación simultánea de aminoácidos y la información sobre normativas dentro de los exones es una característica importante de funcionamiento de los genomas complejos. La arquitectura de la información del código genético recibido está optimizado para la superposición de la información adicional y esta flexibilidad intrínseca ha sido ampliamente explotada por la selección natural. Aunque el FT [factor de transcripción] de unión dentro de los exones puede servir a múltiples propósitos funcionales, nuestros análisis anteriores son agnósticos a estas funciones que pueden ser complejas.” (Stergachis et al, “Los factores exonicos de transcripción dirigen la elección de codones y afectan la evolución protéica” Science , Vol. 342:.. 1367/72 (13 de diciembre de 2013))

Por supuesto “explotada por la selección natural ” es otra forma de decir “estos codones están llenos de diferentes tipos de funciones potencialmente útiles. Un nuevo reportaje en Science profundiza en estos hallazgos:

A pesar de la redundancia en el código genético, la elección de codones utilizados es muy sesgada en algunas proteínas, lo que sugiere que las restricciones adicionales operan en ciertas regiones codificadoras de proteínas del genoma. … Los autores determinaron que ~ 14% de los codones dentro del 86,9% de los genes humanos están ocupadas por factores de transcripción. Estas regiones, llamadas “Duons”, por lo tanto, codifican dos tipos de información: uno que es interpretado por el código genético para fabricar proteínas y el otro, por el código de regulación de unión al factor de trascripción para influir en la expresión génica. Este requisito de factores de transcripción para unirse dentro de las regiones codificadoras de proteínas del genoma ha llevado a un considerable sesgo en el uso de codones y la elección de los aminoácidos, de una manera que está limitada por el motivo de unión de cada factor de transcripción.

El artículo argumenta que debido a que a menudo hay un sesgo hacia ciertos codones sinónimos sobre otros codones sinónimos, esto muestra un “código”, donde los factores de transcripción pueden “preferir” para unirse a ciertos codones en los procesos que regulan la expresión de genes. Porque no han dilucidado el funcionamiento exacto de este “código”, es difícil decir con seguridad si los sesgos de codones son el resultado de un verdadero “código”, o simplemente preferencias de los motivos de unión de factores de transcripción. Para entender cómo exactamente funcionan estos mecanismos, se tendrá que hacer más investigación.

Sin embargo, una cosa está clara: hay sesgos hacia ciertos codones sinónimos, es decir, los codones sinónimos tienen alguna función, lo que significa que los codones sinónimos no son funcionalmente neutrales. Dado que sabemos que los codones sinónimos se unen preferentemente a factores de transcripción (u otras moléculas, como las histonas), tenemos una buena idea de qué tipo de mecanismos funcionales están causando que se prefieran ciertos codones sinónimos.

Todo esto plantea un dilema importante para los métodos estadísticos que los evolucionistas utilizan para inferir la selección natural en los estudios que tienen por objeto explicar la evolución de los genes. El verano pasado aquí en la ENV he discutido y criticado estos métodos estadísticos. De acuerdo con esta forma de pensar, un exceso de mutaciones no sinónimas implica “selección positiva” preservando las mutaciones que cambian la secuencia de aminoácidos. Un exceso de mutaciones sinónimas implica que la selección está operando en las mutaciones “de eliminación” que cambian la secuencia de aminoácidos – es decir, sin existir una “selección positiva”. Si las mutaciones sinónimas y no sinónimas están fijadas a una velocidad proporcional, esto indica que no hay presión de selección, y el gen está en evolución “neutral”.

Para utilizar estas técnicas estadísticas, los biólogos evolucionistas se basan en las suposiciones cruciales que (1) la mutaciones sinónimas son selectivamente neutrales porque no modifican la secuencia de aminoácidos en una proteína, y (2) las mutaciones no sinónimas que cambian la secuencia de aminoácidos se conservan porque provocan un cambio seleccionable en la función de las proteínas. En mi artículo del pasado verano he citado varios estudios que desafían a ambos supuestos. Por ejemplo, la primera suposición es desafiada por un artículo en Science que afirma que el “descubrimiento de que los cambios de codones sinónimos pueden cambiar tan profundamente el papel de una proteína añade un nuevo nivel de complejidad a la forma en que interpretamos el código genético”. [*** ] Este estudio reciente en Science, sin embargo, proporciona una fuerte evidencia refutando la primera hipótesis de que las mutaciones sinónimas son selectivamente neutrales.

(De hecho, el reportaje en Science también desafió la segunda hipótesis, indicando, “Curiosamente una gran parte de las variantes que se traducen en un cambio no sinónimo se predicen para no alterar la función de la proteína.”)

Pero el punto principal de este estudio es el siguiente: que particulares codones sinónimos pueden ser preferidos por razones funcionales. Esto es lo que sugieren estudios que pretenden detectar selección natural en el supuesto de que los codones sinónimos sean necesariamente selectivamente neutros para ser vistos con extremo escepticismo.

Referencias:

Ivana Weygand-Durasevic and Michael Ibba, “New Roles for Codon Usage,” Science, Vol. 329:1473-1474 (September 17, 2010) reporting on Fangliang Zhang, Sougata Saha, Svetlana A. Shabalina, Anna Kashina, “Differential Arginylation of Actin Isoforms Is Regulated by Coding Sequence-Dependent Degradation,” Science, Vol. 329:1534-1537 (September 17, 2010). See also Gene-Wei Li, Eugene Oh, and Jonathan S. Weissman, “The anti-Shine-Dalgarno sequence drives translational pausing and codon choice in bacteria,” Nature (2012) doi:10.1038/nature10965 (published online March 28, 2012); Gina Cannarozzi, Nicol N. Schraudolph, Mahamadou Faty, Peter von Rohr, Markus T. Friberg, Alexander C. Roth, Pedro Gonnet, Gaston Gonnet, and Yves Barral, “A Role for Codon Order in Translation Dynamics,” Cell, Vol. 141: 344-354 (April 16, 2010); Tamir Tuller, Asaf Carmi, Kalin Vestsigian, Sivan Navon, Yuval Dorfan, John Zaborske, Tao Pan, Orna Dahan, Itay Furman, and Yitzhak Pilpel, “An Evolutionarily Conserved Mechanism for Controlling the Efficiency of Protein Translation,” Cell, Vol. 141: 344-354 (April 16, 2010).

Fuente: Evolution News

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