Mecanismos adaptativos III. “ADN basura”

Por Cristian Aguirre


Si pudieramos extraer el ADN de una de nuestras células y deshilvanar su fino enrollamiento a 4 niveles, obtendríamos un delgadisimo e invisible hilo de unos 2 metros de longitud. De estos 2 metros aproximadamente sólo 4 cm corresponderían a genes. Es decir, realmente sólo una pequeña fracción, entre 1,5% y el 2%, de todo el ADN. El resto no codifica ninguna proteína.

Entonces ¿Para qué sirve este ADN restante?. Al principio algunos se precipitaron a decir que estas zonas constituyen un ADN “basura”, es decir, que no sirve para nada y ademas que era el relleno sanitario de cuanta mutación de genes funcionales hayan caido en desgracia a lo largo de la historia evolutiva y por ello, en consecuencia, sería también una prueba tácita de la macroevolución. Sin embargo, realmente resultó ser, mas bien, la medida de nuestra ignorancia. El que, hasta hace muy poco, se ignorase su función no significa que dicho ADN no sirva para nada. Y, definitivamente, ya conocemos muchas de sus funciones que analizaremos a continuación.

Si observamos distintos tipos de seres veremos que no todos presentan zonas intergénicas similares. Veamos entonces, de modo comparativo, la organización génica de 4 organismos de distinta complejidad y notemos algunos hechos relevantes:

Fuente: Genética Moderna. Mc. Graw Hill Interamericana. Año 2000 (1)

En esta figura están representados 1 procariota y 3 eucariotas. Definitivamente salta a la vista que la bacteria tiene un ADN más densamente génico (color gris oscuro), con zonas intergénicas más cortas (blanco) y también es notable la falta de intrones (gris claro) que, sin embargo, abundan en los eucariotas.

Cuando analizamos los 3 eucariotas notamos un hecho interesante; la levadura, un hongo unicelular, se parece más a la bacteria en densidad génica, en sus pequeñas zonas intergénicas y en la escasez de intrones que a sus parientes pluricelulares más complejos.

También notamos que, entre la mosca y el ser humano, si bien sus genes están bastante interrumpidos por los intrones, sus zonas intergénicas son más cortas en la mosca que en el ser humano.

La primera conclusión que salta a la vista es la diferencia notable entre los unicelulares y los pluricelulares. Los primeros tienen zonas intergénicas más cortas que los segundos y además tienen más intrones. Si, sumado a esto, consideramos que los organismos pluricelulares más complejos no tienen muchos más genes que otros más simples. ¿No podríamos concluir que estas zonas intergénicas más grandes e incluso los propios intrones, tienen un papel importante en la construcción y viabilidad de los seres pluricelulares? Definitivamente sí como veremos a continuación.

Pero antes veamos lo que dicen Anthony J.F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller y Richard C. Lewontin en su libro “Genética Moderna” (1):

“La existencia de ADN sin función conocida es un dilema para los genéticos. Las ideas previas del poder de la selección natural hubieran predicho que el ADN no funcional debería haber sido eliminado por selección. Podría imaginarse que el ADN no funcional es una carga genética, aunque sólo sea por la energía extra que el organismo gasta en su replicación. Esta noción, sin embargo, parece inadecuada. Es posible que el ADN que parece no funcional tenga una función, actuando posiblemente como un estabilizador genético que permite una segregación eficiente de los cromosomas durante la división celular, o que, quizás, separe los elementos funcionales (los genes) para que su regulación sea más eficiente.”

Esto fue escrito, como mucho antes de 1999. Desde entonces hasta hoy mucha agua a pasado por el molino de la ciencia para desvelar gran parte de este enigma. En realidad no tendría porque haber sido eliminado por selección natural en base a no servir para nada. Como ya intuían los biólogos citados, esta noción es inadecuada. El ignorar su funcionalidad no significa que no la tenga y conforme ha avanzado la investigación, en especial desde la secuenciación del genoma humano en 2003 y los hallazgos de ENCODE, un consorcio de investigadores encabezados por el National Human Genoma Research Institute (NHGRI), se han derribado muchos dogmas y concepciones simplistas del funcionamiento del genoma, entre ellos la independencia de los genes y el pretendido “ADN basura”.

Hasta ahora se consideraban a los genes como unidades independientes que codifican cada uno una proteína. Sin embargo, no son los únicos que codifican y no son en absoluto funcionalmente independientes, mas bien interactuan en red compartiendo información, superponiéndose y pudiendo codificar muchas proteínas por gen.

De hecho no todas las zonas intergénicas tienen función desconocida. En este 97% de ADN “basura” existen unas zonas llamadas zonas reguladoras que tienen una utilidad esencial para los genes a tal punto que, junto a los intrones, se les puede considerar parte del gen.

Como hemos visto, sólo un porcentaje pequeño del ADN trabaja para la codificación las proteínas y los ARN funcionales que necesita la célula. Ahora bien, una célula no va a gastar energía en fabricar proteínas y ARNs de forma caótica y sin realmente necesitarlas. Todo esto funciona en un contexto concertado que esta ajustado a condiciones de necesidad operativa y como reacción al ambiente, o más bien, regulado por él.

Entonces podemos decir que un gen que codifica una proteína sólo se usará para fabricarla si algo activa el proceso de síntesis y se detendrá si otra cosa lo inhibe. Esto es la regulación.

Un sistema regulado sabe reaccionar ante una situación externa respondiendo mientras se den ciertas condiciones y desactivándose cuando estas desaparecen. En nuestro entorno cercano estamos rodeados de sistemas regulados que nos pueden servir de ilustración. Un sistema de aire acondicionado, por ejemplo es capaz, mediante el uso de un termostato, de activar la refrigeración si la temperatura ambiente sobrepasa determinado umbral. Luego, cuando la temperatura descienda por debajo de la temperatura optima, desactivará la refrigeración a fin de regular una temperatura estable y óptima. Los sensores de infrarrojos también son usados para regular un sistema de iluminación de acuerdo a la presencia de personas en los distintos ambientes de un edificio, encendiendo el alumbrado cuando detecta el calor corporal y apagándolo cuando a transcurrido un tiempo sin detectar su presencia.

En el caso biológico también existen estos sensores. Consisten en unas zonas de ADN que pueden por lo general estar adyacentes, cerca o incluso lejos del gen que controlan. A las mismas se las llama zonas reguladoras. Estas zonas, como cualquier parte del ADN, tienen una determinada forma espacial. Dicha forma es el exacto equivalente a la forma espacial de una cerradura, de tal modo que existirá una llave complementaria que por coherencia funcional abrirá la cerradura, que a efectos biológicos implica activar el proceso de transcripción del gen para producir una proteína específica. Lo interesante del caso es que dicha llave es precisamente una proteína con la forma espacial precisa para acoplarse a dicha zona reguladora y, como es lógico, está codificada por otro gen.

Pero estas proteínas aún no pueden acoplarse a las zonas reguladoras porque para resultar realmente útiles estas proteínas deben ser capaces de activar o inhibir el proceso de transcripción de acuerdo a la existencia en la célula de determinadas sustancias llamadas Operadores o también Operones que se unirán a una parte especial de las proteínas reguladoras llamada sitio alostérico. Cuando esto ocurre es cuando la proteína cambia de forma y consigue con esto que una zona de la misma adquiera esa forma espacial que, como el relieve de una llave, le permita acoplarse a la cerradura, es decir, a la zona reguladora del gen.

En la figura siguiente se explica este proceso y se muestra que existen dos tipos opuestos de proteínas reguladoras; las activadoras que al acoplarse permiten el inicio de la transcripción y las supresoras que al acoplarse hacen exactamente lo contrario inhibiendo la misma.

Todo esto permite que la abundancia de cierta sustancia, nuestro operador, estimule la fabricación de ciertas proteínas por efecto de una regulación positiva en la cual activará las proteínas activadoras. O por el contrario, dicha abundancia puede estimular una regulación negativa en la cual se inhiba la fabricación de determinadas proteínas actuando también dicha sustancia como operador, pero esta vez a los represores del gen. En cualquier caso, cuando, como efecto de la reacción a este proceso, el operador empiece a escasear en el medio celular, entonces los operadores se desprenderán del activador o represor, según sea el caso, deteniendo así el proceso de regulación.

Esta por cierto es una vista rápida sobre como funciona la regulación en los sencillos procariotas. En los eucariotas el proceso es, partiendo de lo que ya hemos visto, mucho más complejo. Más aún en los organismos pluricelulares en los cuales los procesos de regulación pueden funcionar en cascada. En esta situación un regulador es regulado por otro y así sucesivamente hasta alcanzar un contexto funcional complejo de varios pasos e interrelaciones que permitan llevar adelante intrincados procesos de desarrollo embrionario, inmunológico, regenerativo, etc.

Como ejemplo, notemos como describe los procesos de pigmentación en las flores H. Frederik Nijhout en su artículo “La importancia del contexto en la genética” (3):

“Los genes que controlan la biosíntesis de pigmentos en las flores son muchos. Unos codifican enzimas que transforman precursores incoloros – aminoácidos, azucares – en varios pigmentos cromáticos. Esas rutas de biosíntesis pueden incluir más de una docena de pasos, cada uno de ellos regulado por una enzima diferente. Otros genes codifican proteínas que regulan la síntesis y la actividad enzimática; se trata de reguladores que afectan el momento y lugar donde se producen los pigmentos. Y otras proteínas controlan la estabilidad y localización subcelular de los pigmentos. Los genes que codifican estas proteínas reguladoras están, a su vez, regulados por otras proteínas, los factores de transcripción, cada uno de ellos codificado por un gen particular. Y un conjunto diferente de genes controla la producción de factores de transcripción. Esta especie de regresión interminable de regulación e interacción entre genes, por extraña que parezca, constituye la regla general, incluso para el más simple de los caracteres”.

Ahora pensemos en lo siguiente; el genoma es una cadena de puertas con cerraduras que abren o cierran determinados procesos en determinados contextos espaciales, es decir, que permiten que en el cerebro la célula sea una neurona, en el hígado sea una célula hepática o en los huesos sea ósea. En un proceso de embriogénesis también permitirá que dichas “puertas” se abran en el momento y lugar oportunos en el desarrollo embrionario. Pero ¿De donde salen las llaves? Es decir, ¿De donde salen los activadores y los supresores? Pues, como ya hemos visto, son proteínas con esa función que han sido sintetizadas por otros genes.

¿Hemos calculado cual es la probabilidad que en los caldos del hipotético océano primitivo hallan surgido por casualidad un grupo numeroso de genes que codifiquen con información lineal las llaves (reguladores) que precisamente tengan la forma espacial para deformarse alostericamente en los cuatro niveles típicos de las proteínas y así permitir activar a otros genes funcionales, incluso para el procariota más sencillo que haya existido jamas?

Esto es el equivalente a que por casualidad por medio de procesos de autoorganización de la materia haya surgido, no sólo un libro totalmente coherente, ¡Sino que contenga además un índice de materias con palabras clave que referencien la página exacta donde se hable de cada una de ellas!. Realmente pensarlo produce verdadero vértigo. Y, sin embargo, este inverosímil ejemplo es de hecho inmensamente más probable que el proceso alostérico descrito antes. Sigamos.

La presente figura es una representación bastante burda e incompleta del aparato molecular necesario para la transcripción de una proteína en un eucariota pluricelular, aún así, salta a la vista que es mucho más complejo que los mecanismos reguladores procariotas, pero también ilustra lo que hemos explicado antes; en una disposición enrrollada del ADN, los activadores del aparato molecular regulador necesitan tener a los intensificadores, o silenciadores en su caso, lo suficientemente espaciados para poder funcionar dada la estructura compleja que formará con otros actores del proceso tales como los coactivadores, factores de transcripción basal, y otros que ni aparecen en la figura mostrada.

Estos procesos de regulación crecen en complejidad no sólo con respecto al procariota, sino también con respecto al eucariota unicelular, y esto, por efecto de las necesidades mayores de control que precisan los pluricelulares. Vimos que en los eucariotas pluricelulares los genes pueden tener varias zonas reguladoras. Estas llamadas baterías de factores reguladores resultan de la necesidad de activar ciertos genes en distintos momentos y circunstancias del desarrollo embrionario para así organizar a las células en tejidos y estructuras superiores (órganos, esqueletos o exoesqueletos, sistemas vasculares, etc.).

En este caso las zonas reguladoras de un gen podrán ser de dos tipos, tal como ya se han visto en la figura anterior: Las intensificadoras a las que se unirán las proteínas activadoras y las silenciadoras a las que se unirán proteínas represoras. Y recordemos que tanto los activadores y como los represores se activarán deformándose por la presencia en el medio celular de ciertas sustancias que actúan como operadores (también llamados operones) que dirigirán la regulación.

También se vio en la figura anterior que, a diferencia del sencillo mecanismo regulador procariota, ahora lo que activará la transcripción de un gen no será una única proteína sino todo un complejo aparato molecular en la que intervendrán no sólo los activadores o represores, sino una batería de otros actores moleculares llamados coactivadores que se unirán como piezas de una máquina para cumplir con la transcripción.

Según recientes descubrimientos existen otras importantes funciones en este ADN “basura”. Entre ellas están algunas zonas con información para la síntesis de ARN ribosómicos y transferentes. También para la síntesis de ribozimas, ARN antisentido, microARN y riboconmutadores. (3)

Las Ribozimas, como también las enzimas, tienen la capacidad de catalizar (promover o acelerar) reacciones bioquímicas. Los ARN antisentido resultan de la codificación de la otra hebra del ADN, aquella que usualmente no se usa para la codificación. Como cada hebra es complementaria con respecto a la otra, cuando un ARN se codifica con la hebra complementaria su disposición será por tanto antisentido. Cuando el ARN normal se une al antisentido se forma una doble hebra que impide la síntesis proteica a partir del ADN normal, bloqueando así el gen. Lo interesante de esto es que antes se pensaba que estos ARN antisentido solo existían en bacterias y plantas, pero recientemente los científicos de la empresa CompuGen de Israel descubrieron que el genoma humano también posee esta capacidad y que el número de ARN antisentido en el genoma humano es de 1600 o incluso más. (3)

El micro ARN, por otra parte, surge de aquel lugar absurdo que fragmenta el gen en varios pedazos llamado intron y también considerado ADN “basura”. Resulta que algunos de los molestos intrones no están para fastidiar la visión de eficiencia del proceso transcripcional por parte de algunos genéticos, sino que sintetizan este tipo de ARN para interferir, regular o destruir a ARN procedente de otros genes. Por esta razón se pueden considerar como verdaderos factores transcripcionales de control y regulación genéticas en procesos de desarrollo que son, precisamente tal como habíamos intuido al observar la abundancia de intrones en los pluricelulares, parte esencial de los mismos, en procesos de proliferación celular, diferenciación neuronal, muerte programada celular, etc.

Los riboconmutadores, recientemente descubiertos, son precisos conmutadores genéticos, codificados en las porciones terminales no codificantes de los genes. Estos ARN portan la secuencia codificadora de una proteína, pero solo la sintetiza sí una determinada molécula o factor ambiental activan al riboconmutador.

En conclusión podemos decir que en el pretendido “ADN basura” está precisamente la información que dicta la complejidad de los seres vivos.

Pues bien, ya sabemos que el pretendido ADN basura no es tál y tiene mucha funcionalidad en los procesos celulares, pero en relación a su función como mecanismo adaptativo no hemos hablado aún sobre que elementos en el mismo pueden explicar novedades morfológicas.

De ello hablaremos en el siguiente post:

Mecanismos adaptativos IV. Epigenética.

Referencias:

1. Anthony J.F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller y Richard C. Lewontin. Genética Moderna Mc GRAW HILL INTERAMERICANA. 2000

2. Sean B. Carroll, Benjamin Prud’homme y Nicolas Gompel. La regulación de la evolución. Investigación y Ciencia. Julio 2008

3. H. Frederik Nijhout. Importancia del contexto en la genética. Investigación y Ciencia. Agosto 2004

4. W. Wayt Gibbs. “El genoma oculto”. Investigación y Ciencia N°328 Enero 2004.

5. Anónimo, Tal vez debamos modificar nuestra idea del genoma humano. Web site de IntraMed. http://www.intramed.net/actualidad/not_1.asp?idNoticia=47273

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