ERIC WERNER (Oxford University) y la información en el genoma.

Por Felipe Aizpún

Hace unos meses, el profesor Eric Werner, de la Universidad de Oxford, publicaba en Plosbiology una reseña en torno a un artículo científico sobre el genoma de los ratones que titulaba “¿Qué nos hace humanos? O ¿porqué no somos ratones?” y que puede el lector encontrar en su original en inglés aquí (What makes us human? Or why aren’t we mice?).

Por su gran lucidez y la absoluta actualidad de su contenido, me limitaré a ofrecer su traducción.

Ciertamente algunos biólogos respirarán aliviados al comprobar que existen algunas diferencias genéticas entre el hombre y el ratón. Sin embargo este alivio puede ser fugaz. Desde que se descubrió que compartíamos muchos de nuestros genes con los animales “inferiores” el trabajo ha sido encontrar las diferencias.

El artículo de Church DM, Goodstadt L, Hillier LW, Zody MC, Goldstein S, et al. 2009 Lineage-Specific Biology Revealed by a Finished Genome Assembly of the Mouse. PLoS Biol 7(5): e1000112. doi:10.1371/journal.pbio.1000112, establece que no solamente tienen más genes los ratones (más de mil) sino que muchos son diferentes (1.259 genes específicos del ratón). ¿Pueden estas cuantitativas y cualitativas diferencias genéticas explicar porqué somos diferentes de los ratones? Sostendré que no pueden. Consideren al chimpancé que originó que la gente se empezara a preguntar si los genes pueden justificar las diferencias entre los humanos y los animales.

Dado que los genes de chimpancés y humanos son idénticos en un 98,8%, las diferencias entre ambos no pueden derivar de la información contenida en esos genes. De la misma forma que dos edificios pueden estar hechos de los mismos materiales y partes y aún así ser totalmente diferentes en su forma y arquitectura, así también los humanos, los chimpancés y los ratones son muy distintos aún estando hechos de muchos materiales similares. En el caso de un edificio la información sobre su construcción y estructura reside, no en la información que describe las piezas que son usadas para su construcción, sino en el plano del arquitecto que usan los agentes para levantarlo. Para los humanos, así como para cualquier organismo pluricelular, la información para construirlos reside en el genoma pero no en los genes. Más bien es en el sistema arquitectónico que consiste en áreas codificadoras y otras no codificadoras que determinan el tiempo y el modelo espacial de las células que a la postre producen el desarrollo del organismo. En otras palabras, la información lineal del genoma es interpretada por las células que lo albergan resultando en acciones (comunicación, movimiento, división celular) que generan el evento cuatridimensional que es el desarrollo del organismo.

Mendel halló que ciertos rasgos son heredados y propuso unidades teóricas u objetos como la última causa de los rasgos o propiedades del organismo desarrollado. Sin embargo, dado que la mayoría de los genes son instrucciones (o plantillas) para las piezas de la construcción, una mutación en un gen, lo que produce es un cambio en una pieza. Si por ejemplo, cambiamos las propiedades de un ladrillo de forma que sea el doble de ancho, entonces el edificio construido con esos ladrillos será mayor y quizás resultará distorsionado. Si cambiamos las propiedades del cemento o las barras de hierro que soportan un puente, el puente puede derrumbarse o ser más sólido que antes. Sin embargo, la arquitectura en su conjunto, su topología, no necesariamente habrá cambiado. Así también una mutación en un gen puede tener un efecto radical en el desarrollo y propiedades finales de un organismo. Puede provocar lo que se denomina una enfermedad genética. Sin embargo, al igual que en el caso de las piezas de un edificio un cambio en los genes que se usan en la construcción del cuerpo de un organismo normalmente no cambiará la arquitectura general o la topología de la forma del organismo. La información sobre la forma no está en los genes (piezas). Está en el control de la arquitectura, en las unidades que controlan el sistema regulador, principalmente en la muy amplia región no codificadora del genoma.

Algunas definiciones. Llamemos cenes a los sistemas de control de los genes. Los cenes pueden ser unidades de control muy básicas, como activadores de proteínas o reguladores de células (or cell directives), pero pueden combinarse para formar sistemas de control condicional cooperativo. Estos más amplios sistemas de control pueden a su vez estar unidos formando cenes mayores. De hecho la evolución probablemente aconteció por la construcción de cenes en colaboración con el sistema celular que interpreta y ejecuta las estrategias de control de los cenes en el genoma. Le llamaremos el sistema de interpretación ejecutiva o SIE. Al sistema global de control que guía el desarrollo de un organismo le llamaremos el cenoma.

Cambiar un sistema de control es como cambiar un mapa de carreteras que indica dónde deben construirse las carreteras, por oposición a cambiar las propiedades del cemento o los materiales que se utilizarán en la construcción de las mismas. El mapa de carreteras no cambia si se utiliza un cemento diferente o si éste es reemplazado por piedras o grava. La información del mapa que describe los pasos de las carreteras no está contenida en la información sobre los materiales usados para construirlas.

Esto parece claro. Sin embargo, muchos biólogos han confundido de forma reiterada los genes responsables de las piezas con el mapa para la construcción del organismo. Es este error el que está detrás de la confusión en torno a lo que nos hace diferentes de los ratones, los chimpancés, moscas o gusanos cuando nuestros genes son similares y su número aproximado.

La cuestión de cómo un organismo complejo puede desarrollarse cuando su número de genes es pequeño asume que son los genes la causa de nuestra complejidad. Confunde las piezas con el plano. Otro ejemplo es un programa informático. Un lenguaje de programación tiene muy pocos comandos. Toda la complejidad del software construido con el lenguaje de programación no puede reducirse a la información de dichos comandos. Es más bien la ordenación de estos comandos en su uso repetitivo lo que crea el programa. Esta es la causa de la complejidad de las propiedades del programa funcional.

La longitud del programa es una medida de la complejidad de la función, no la longitud o el número de elementos básicos de mando del lenguaje de programación. Los genes son más bien como los comandos de un lenguaje de programación. El programa efectivo del genoma resulta del uso repetido de esas piezas-genes para construir un organismo. Así, el tamaño de un genoma es una mejor medida de la complejidad que el número de genes. Por supuesto la evolución, los virus, y otras causas pueden haber dejado amplias partes del genoma desprovistas de función. La parte del genoma que no es usada de alguna forma en el desarrollo del organismo no puede contribuir a su complejidad. Por eso la auténtica medida de la complejidad de un organismo es la longitud del genoma mínimo necesario para construir dicho organismo.

La cuestión es que el número de genes tiene poco que ver con la complejidad del organismo o con la información constitutiva requerida para formar el organismo. Muchos que no han sido capaces de ver la diferencia entre los genes y su ordenación en un sistema programado (la arquitectura del genoma) se sienten obligados a aumentar la cantidad de genes indirectamente mediante combinaciones tales como el splicing alternativo que concatena de varias maneras los exones de un gen. Así se sostiene que hay muchas más proteínas posibles en un conjunto reducido de genes cuando vemos que se pueden encadenar estos genes y que cada gen resultante de la unión puede producir una proteína diferente con una función nueva posible. Sin embargo, una vez que comprendemos por fin que el número de genes tiene poco que ver con la forma del organismo o su complejidad, la necesidad de encontrar más secuencias genéticas generadoras de proteínas deja de tener importancia. El problema ya no es relevante.

El predominio de la hipótesis un gen-un rasgo se basa en la confusión esencial entre forma y contenido, entre la arquitectura constructiva y los ladrillos, entre el organismo en sí y los materiales necesarios para su construcción, entre un lenguaje informático y su uso en programas concretos. El genoma contiene el programa de desarrollo así como las instrucciones para fabricar las piezas usadas en la construcción del organismo.

Simulaciones por ordenador de desarrollos de organismos pluricelulares arrojan luz en esta confusión fundamental. Representando procesos de desarrollo pluricelular al ordenador ha resultado evidente que los mismos genes pueden usarse repetidamente pero en diferentes formas para construir organismos diferentes. Así la arquitectura del genoma es la que contiene la información para la forma del organismo, no los genes individuales. Los genes son idénticos. Las formas pueden variar en multitud de maneras diferentes.

Esto cambió fundamentalmente mi concepción de lo que es un gen. Hay genes para las piezas y genes (o cenes) que funcionan como comandos. Estos regulan el uso de los genes-piezas y también meta-regulan otros genes reguladores.

Otra sorpresa fue que la física celular juega un papel fundamental en el resultado final de un programa de desarrollo. Si se cambia la física se cambia la forma y las propiedades resultantes del desarrollo de esta forma. La célula es entonces un intérprete del genoma, un agente que usa el genoma para guiar su comportamiento. Sin embargo el contexto físico en el que actúa influencia fundamentalmente el resultado. Por ejemplo, cambiar una pieza-gen puede tener radicales consecuencias para la física de las células y sus partes. Por ello, las mutaciones en esas piezas-genes pueden debilitar y tener consecuencias evidentes en el proceso de desarrollo. Incluso, la física puede también afectar al ritmo del proceso de desarrollo. Una explicación de por qué algunos cánceres se desarrollan tan lentos puede en último extremo ser el resultado de la física que impide a las células moverse y crecer más rápido.

Dada esta visión de los genes uno puede ver la auténtica cuestión. “¿Qué cambios genéticos nos hacen humanos?” es una cuestión equivocada. Los cambios genéticos no son la causa de nuestra humanidad. Los genes son piezas que no contienen información relevante sobre nuestra humanidad. Es el genoma organizado y gradualmente construido por la evolución lo que nos hizo humanos. Es lo que nos hace diferentes del ratón, el chimpancé, la mosca y el gusano.

Así, la genética es en gran medida irrelevante para cuestiones sobre nuestra naturaleza y nuestra evolución. Los genes son tan esenciales como los ladrillos para un edificio. Ni los genes ni los ladrillos contienen ninguna información que ayudaría al desarrollo de un organismo o la construcción de una casa. Los biólogos que experimenten con genes no reguladores no obtendrán ninguna información sobre las condiciones de información requeridas para formar un organismo.

Consecuentemente vemos que este no será el siglo del gen. Será el siglo del genoma y su arquitectura reguladora, el cenoma.

En un próximo comentario añadiremos algunas puntualizaciones relevantes que nos ayudarán a comprender cuán lejos estamos todavía de poder explicar la complejidad fascinante de la vida y la información responsable de la misma.

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