El Splicing Alternativo

Felipe Aizpun

Las inferencias de diseño que ha despertado en nosotros el conocimiento del mecanismo de splicing explicado en los dos anteriores comentarios están más que justificadas; sin embargo, lo mejor estaba por llegar. En el primero de nuestros artículos nos referíamos al desconcierto que había provocado entre nuestros investigadores el descubrimiento del splicing al carecer aparentemente de sentido la existencia de segmentos no codificantes (intrones) entre los que sí lo eran (exones) en el seno de una secuencia identificable como un gen. Aparentemente los intrones no eran sino un estorbo innecesario puesto que obligaban a la maquinaria molecular especializada a trabajar para su remoción y recuperar en forma de ARN mensajero el “texto” con verdadero valor semántico en la hebra de ADN. Especulaba Javier Sampedro en su libro “Deconstruyendo a Darwin” con el interés evolucionista del hallazgo en términos desapercibidamente teleológicos. Con los años sin embargo se han detectado, o quizás simplemente intuido, diversas funciones que los intrones parecen desarrollar de carácter regulador en relación al proceso de expresión de los genes, y en concreto de regulación del “timing” de las funciones de expresión en el seno del proceso de desarrollo embrionario.

Pero la función más fascinante que en su conjunto desempeñan los intrones y la maquinaria de edición de la información genética conocida como spliceosoma es lo que se denomina splicing alternativo. Uno de los hallazgos más desconcertantes del gigantesco logro científico que supuso el proyecto de identificación completa del genoma humano llevado a cabo bajo las órdenes de Francis Collins fue la comprobación de la existencia de un número de genes mucho menor de lo esperado. En efecto, el ser humano parece tener no más allá de unos 25.000 genes en su genoma. Sin embargo, el número de proteínas diferentes identificadas hasta la actualidad en nuestro organismo supera con creces los 100.000 y algunas estimaciones apuntan a que podrían codificarse más de 500.000. El viejo modelo explicativo de la genética tradicional (un gen- un rasgo, primero, y un gen-una proteína, después) se tambalea.

El mecanismo del splicing se convertiría entonces en la respuesta a tan intrigante descubrimiento al comprobarse que el proceso de edición de la información contenida en los exones podía dar lugar a una muy variada cantidad de lecturas de cada gen; el proceso de remoción de los intrones y de ensamblaje de los exones que quedaban no se hacía de manera única y automática. A veces algunos exones eran eliminados en el proceso de edición; otras veces algunos exones eran duplicados. De esta manera un mismo gen puede dar lugar a una gran diversidad de proteínas; a veces hasta cientos, incluso miles de ellas. Por lo que sabemos el gen más polifacético reconocido hasta la fecha es un gen de la mosquita Drosophila del que se cree haber identificado unas 38.000 lecturas diferentes.

El splicing alternativo juega un papel esencial en el proceso de diferenciación de las células y tejidos en los momentos precisos durante el desarrollo embrionario. Además, se ha verificado también que el splicing es específico de los distintos tejidos presentes en el organismo según un estudio dirigido por el mencionado Francis Collins sobre ediciones alternativas en diferentes tipos de células humanas. Es decir, el mismo gen experimenta diferentes lecturas en distintos tejidos dando lugar por tanto a proteínas diferentes. También se ha comprobado que formas alternativas de splicing tienen un papel determinante en el desarrollo y formación del cerebro al producir formas diferentes de neurotransmisores y proteínas involucradas en el transporte intracelular.

Como verá el lector ya hemos encontrado una justificación más que sobrada para el papel y la razón de ser de los intrones entrometidos en las secuencias codificantes del genoma. En realidad y según parece los intrones juegan además un papel importante interviniendo en la regulación del propio proceso de splicing, no son por tanto en absoluto secuencias biológicamente inertes.

Pero estas apasionantes novedades dan lugar a interpretaciones verdaderamente demoledoras para el paradigma dominante. El modelo que define la ortodoxia de la biología del último siglo se sustenta sobre la idea de que los genes se identifican con rasgos concretos y que la forma biológica no es otra cosa que una acumulación de rasgos adaptativamente óptimos que se van asociando y son objeto de selección a lo largo del tiempo. El organismo se conforma por tanto, en una perspectiva mecanicista y estrictamente reduccionista como un agregado de partes, cada una de las cuales se identifica con una secuencia discreta del genoma: el gen. Este modelo resulta imprescindible para sustentar el discurso evolucionista del darwinismo (carente de cualquier perspectiva sistémica u organísmica) según el cual la evolución de las formas vivas se produce por pequeñas (casi imperceptibles) modificaciones de rasgos independientes que son experimentadas por azar y posteriormente filtradas por ese engendro intelectual indefinible que llamamos selección natural.

Sin embargo, el splicing alternativo nos cuenta una historia totalmente diferente. Los genes han dejado de ser reconocibles como mensajes discretos y específicos para convertirse en un mero receptáculo de “palabras” inconexas que necesitan ser asociadas en formas concretas para adquirir valor y significado biológico. El gen más que nunca, no es sino un mero sujeto pasivo de los procesos de la vida cuya capacidad de expresión no reside ya tanto en la secuencia de bases que contiene sino en la forma en que dicha secuencia es editada y traducida. La ejecución de la forma biológica ha dejado de ser un proceso que se realiza a nivel del genoma para pasar a ser un proceso que solo puede ser comprendido a nivel de la célula en su conjunto.

Recordaremos que no hace mucho, en un post titulado “La insoportable levedad del gen” nos referíamos a la dificultad de encontrar una descripción adecuada para retomar el concepto original de gen como unidad de causación biológica; decíamos entonces que algunos científicos habían propuesto reservar la palabra gen en esta acepción estrictamente causal para el ARN mensajero, es decir, para la unidad básica de traducción que origina una proteína en particular. Esta idea se explica perfectamente a partir del conocimiento del mecanismo de splicing alternativo que acabamos de ofrecer.

Pero si eso es así, entonces nos encontramos con una interpretación apasionante de los procesos de la vida; el gen, la unidad de causación biológica de los elementos que configuran los rasgos fenotípicos, no es un material dado en sí heredable de la célula, sino una construcción, un artefacto molecular producido en cada ocasión y según el momento y el lugar en que cada solución biológica es requerida (mediante el splicing alternativo). Lo que tradicionalmente hemos venido considerando como “genes” carecería de capacidad prescriptiva en el sentido amplio que se le atribuye tradicionalmente ya que la definición exacta del producto biológico funcional es en realidad el resultado de un proceso de lectura y edición de determinados segmentos susceptibles de adquirir valor semántico según las circunstancias.

Todo ello nos impulsa a recabar de nuevo el concepto de “elección contingente” (choice contingency) como una alternativa de causalidad imprescindible a los tradicionales recursos del azar y la necesidad. Cada lectura y cada edición alternativa del material genético exigen una explicación. Los códigos de splicing conforman procesos semióticos que interpretan el entorno y las circunstancias y condiciones en que se desenvuelve cada proceso celular para formular soluciones específicas orientadas a la consecución de resultados funcionales concretos y a la producción de formas biológicas complejas y específicas. Ni el azar ni la determinación físico-química pueden dar cuenta de tales eventos. Si alguien puede creerse que tales episodios de regulación, control y producción de resultados funcionales y finalistas son la consecuencia de eventos fortuitos no intencionales, entonces es que se puede creer cualquier cosa.

2 Respuestas para El Splicing Alternativo

  1. Leo que se anuncia un libro del filosofo Thomas Nagel: Mind and Cosmos. Why the Materialist Neo-Darwinian Conception of Nature is Almost Certainly False
    Promete.

  2. Aquí va un anticipo del libro. Thomas Nagel es un filósofo agnóstico (o ateo si se prefiere) nada beligerante con las tesis del DI

    “Why the Materialist Neo-Darwinian Conception of Nature is Almost Certainly False” by Thomas Nagel.

    In Mind and Cosmos Thomas Nagel argues that the widely accepted world view of materialist naturalism is untenable. The mind-body problem cannot be confined to the relation between animal minds and animal bodies. If materialism cannot accommodate consciousness and other mind-related aspects of reality, then we must abandon a purely materialist understanding of nature in general, extending to biology, evolutionary theory, and cosmology. Since minds are features of biological systems that have developed through evolution, the standard materialist version of evolutionary biology is fundamentally incomplete. And the cosmological history that led to the origin of life and the coming into existence of the conditions for evolution cannot be a merely materialist history. An adequate conception of nature would have to explain the appearance in the universe of materially irreducible conscious minds, as such. No such explanation is available, and the physical sciences, including molecular biology, cannot be expected to provide one. The book explores these problems through a general treatment of the obstacles to reductionism, with more specific application to the phenomena of consciousness, cognition, and value. The conclusion is that physics cannot be the theory of everything.

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