El efecto Humpty-Dumpty: Un artículo revolucionario con consecuencias de gran alcance

Paul Nelson

Hace como dos semanas, un colega del Instituto Discovery me pidió que le consiguiera un artículo de la revista Protein Science. Había encontrado su título en la búsqueda de literatura, y el tema parecía interesante. Tan pronto leí el resumen del artículo, mi pulso se aceleró —y luego, cuando hube leído el artículo en su totalidad, inmediatamente envié un correo electrónico a un círculo de colegas (que comparten ideas para la investigación) para hablarles acerca de la inmensa trascendencia de dicho artículo.

Ésta es la razón por la que no podemos dejar de hablar de esta publicación —y la razón de que el lector debería también prestar atención.

Explicación de una observación muy sensata que hizo una vez Richard Dawkins

De vez en cuando, Richard Dawkins dice cosas sensatas y penetrantes. En serio —no estoy hablando sarcásticamente. Entre sus afirmaciones más sensatas se encuentra la siguiente observación que da en El relojero ciego (las itálicas aparecen en el original):

Es cosa cierta que hay bastantes maneras de mantener una vida —volando, nadando, saltando de árbol en árbol, etc. Pero, por muchas maneras que existan de estar vivo, es cosa cierta que hay una cantidad inmensamente mayor de estar muerto, o, más bien dicho, no vivo. Uno puede reunir células al azar, una y otra vez durante mil millones de años, y ni una vez conseguirá un conglomerado que vuele o nade o cave o que haya nada, aunque lo haga mal, que pudiera considerarse ni remotamente como una actividad para mantenerse con vida. (1987, p. 9)

Ahora bien, el artículo que conseguí para mi colega, titulado «The Levinthal paradox of the interactome [La paradoja de Levinthal sobre el interactoma]», Protein Science 20 (2011):2074-79, explica por qué el espacio de «estar vivo» es tan inmensamente más pequeño y mucho más difícil de encontrar que el espacio de estar «no vivo». Este artículo es corto (sólo seis páginas) y fue escrito por dos biólogos estructurales, Peter Tompa, de la Vrije Universiteit en Bruselas, y George Rose, de la Universidad Johns Hopkins, ninguno de los cuales es proponente de un diseño inteligente. Pero el argumento de su artículo tiene tantas implicaciones en el debate acerca del designio, y representa un desafío tan extraordinario a unas suposiciones tan extendidas acerca (por ejemplo) del origen de las células, que su efecto promete ser de gran alcance. Como en —revolucionario.

La paradoja de Levinthal, versiones viejas y nuevas

Cualquiera que haya estudiado el problema del plegado de las proteínas se habrá encontrado con la famosa paradoja de Levinthal, formulada en 1969 por el biólogo molecular Cyrus Levinthal. Expresada de manera sencilla, la paradoja de Levinthal dice que cuando se calcula la cantidad de posibles configuraciones topológicas (rotacionales) para los aminoácidos en una proteína incluso pequeña (digamos de 100 residuos), una búsqueda al azar nunca podría encontrar la conformación plegada final de aquella misma proteína durante la duración del universo físico. Por ello, Levinthal concluyó que, dado que las proteínas evidentemente se forman, lo hacen no por una búsqueda al azar, sino siguiendo rutas favorecidas. El desafío que plantea el problema del plegado de las proteínas es llegar a saber cuáles son estas rutas. Esta es la versión clásica de la paradoja.

Pero consideremos ahora el origen de una célula completa. Todas las células poseen lo que ha sido designado un «interactoma», es decir, «una red compleja» que comprende «una multitud de constituyentes celulares» —proteínas, ácidos nucleicos, lípidos, cofactores iónicos metálicos, etcétera. Si la paradoja de Levinthal (versión antigua) surge de la dificultad de buscar el espacio de posibles configuraciones para una sola proteína, la nueva versión de la paradoja, formulada por Tompa y Rose, hace la misma pregunta acerca de las posibles disposiciones del interactoma de la célula, una colección enormemente mucho mayor de objetos con un espacio de búsqueda correspondientemente mucho mayor. Tal como Tompa y Rose expresan el problema:

A diferencia del plegado de proteínas, el automontaje del interactoma no ha atraído una atención tan extendida, y ello por razones comprensibles. Se trata de un problema de pasmosa complejidad. … ¿Por dónde se comienza? Nuestro propósito aquí es exponer que el montaje del interactoma en tiempo biológico real es análogo al plegado en que el estado funcional se selecciona a partir de una cantidad abrumadora de alternativas inútiles o potencialmente perjudiciales.

Se puede comprender la esencia del problema contemplando la Figura 1 (que es una reproducción de la Figure 1 del artículo mismo).

Humpty-Dumpty-PARADOX 1

Figura 1. La cantidad de posibles interactomas de la célula sube mucho más rápidamente que la cantidad de elementos constitutivos.

Al ir aumentando la cantidad de elementos —esto es, de proteínas constituyentes, ilustradas aquí por cuadrados coloreados— aumenta también «la cantidad de posibles estados diferentes» o de «patrones de interacciones emparejadas», pero de manera mucho más espectacular. Con 4 proteínas tenemos 3 posibles interacciones emparejadas. Con 5 proteínas, de nuevo contando sólo interacciones emparejadas, tenemos 11 posibles agrupamientos emparejados; pero con 10 proteínas tenemos 945 posibles interacciones emparejadas (véase Tabla 1), y con 20 proteínas, 654.729.075 posibles agrupamientos. Está claro que los posibles interactomas para cualquier célula realista, con cientos de proteínas, ARNs y otras moléculas, darán una cantidad desmesuradamente grande (véase Tabla 1).

Humpty Dumpty-Table 1

Tabla 1. Al alcanzar los constituyentes celulares el total exigido para cualquier célula real, el espacio de posibles interactomas crece hasta más allá de toda comprensión. Así, el «objetivo» para el estado viviente es sumamente pequeño con respecto al campo de posibilidades, dentro de lo que Tompa y Rose designan como «la zona del caos».

Exponentes desenfrenados

Tompa y Rose calculan «la cantidad total de posibles patrones distintos de interacciones», usando levadura, un eucariota unicelular, como su sistema modelo; esta «cantidad total» es el tamaño del espacio que se tiene que buscar. Con aproximadamente 4.500 proteínas en la levadura, el espacio de búsqueda del interactoma «es del orden de 10^7200, un número inimaginablemente grande», escriben; pero las estimaciones «más realistas», siguen diciendo, son «aún más complicadas». Las proteínas presentan muchas posibles superficies para interacción química. «En total», argumentan Tompa y Rose, «una proteína promedio tendría aproximadamente 3540 interfaces distinguibles», y si uno usa esta cantidad para el cálculo del espacio del interactoma, el resultado es 10 seguido por el exponente 7,9 x 10^10.

Tompa y Rose extraen un número de lecciones a partir de sus cálculos. Argumentan, primero, que cualquier aumento en el realismo biológico sólo empeorará la paradoja de Levinthal sobre el interactoma:

Naturalmente, hay factores adicionales de complicación como el splicing alternativo, modificaciones postraduccionales, interacciones macromoleculares no emparejadas, formación incorrecta de complejos que resultan adventiciamente estables, etc. Sin embargo, incluso dejando de lado estas complicaciones, los números impiden la formación de un interactoma funcional por formación compleja por prueba y error dentro de ningún lapso de tiempo que tenga sentido. Este ejercicio aritmético … equivale a una prueba de que la célula no se organiza por choques al azar de sus constituyentes interactivos.

Pero, en segundo lugar, lo que ellos llaman «la más profunda conclusión» de sus análisis tiene que ver de forma directa con suposiciones muy extendidas acerca del origen de la vida.

El efecto Humpty-Dumpty y la necesidad de plantillas maternas

… ni todos los caballos del rey ni todos los hombres del rey / pudieron recomponer a Humpty otra vez.

Una sopa sumamente rica en proteínas y ácidos nucleicos jamás formará una célula funcional, incluso si se proporcionasen membranas bicapa lípidas para ayudar a la organización de estos materiales. De hecho, los contenidos plenamente funcionales de una célula viva, cuando se ha roto la pared o membrana que los encierra (con lo que la célula muere), pasan irreversiblemente en dirección a química sin vida. Cuando Humpty Dumpty se rompe no puede reconstituirse, sino que entra en lo que Tompa y Rose llaman la «zona del caos», para nunca volver a su estado anterior.

Tompa y Rose dan un bosquejo de la base teórica de por qué sucede esto:

Nuestros cálculos de la complejidad combinatoria [exponen] que el emergente interactoma no podría haberse autoorganizado de manera espontánea a partir de sus componentes proteínicos aislados. Más bien, alcanza su estado funcional al tomar como plantilla el interactoma de una célula madre y mantiene este estado mediante un gasto continuado de energía. En ausencia de un marco previo de interacciones existentes, es mucho más probable que los constituyentes celulares combinados acaben en un estado agregado no funcional, un estado incompatible con la vida. … El origen espontáneo de una célula de novo todavía queda por observar; todas las células existentes se generan por la división de células preexistentes que proporcionan la necesaria plantilla para la perpetuación del interactoma.

Tompa y Rose exponen otras implicaciones de su análisis (p. ej., para medicina y biología sintética), pero quizá ya hemos suscitado la curiosidad del lector. Este artículo merece su atención. Como hemos hecho observar, para un círculo estrecho aquí en el Instituto Discovery y en BioLogic, es el artículo más interesante y significativo que hemos leído en muchos años.

Fuente: Evolution News – The Humpty-Dumpty Effect: A Revolutionary Paper with Far-Reaching Implications 23/10/2012
Redacción: Evolution News & Views © 2012 – Traducción y adaptación: Santiago Escuain — © SEDIN 2012 – www.sedin.org

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